Lần đầu tiên ở Việt Nam, mới chỉ ở khâu casting thôi mà nhà sản xuất đã tung ra một bộ poster cho từng nhân vật, tất cả đều vẽ tay tuyệt đẹp, cho thấy ngay từ khi bắt đầu, đạo diễn đã quyết tâm bộ phim phải hoàn mỹ đến từng chi tiết. Trong đó, gây tò mò hơn cả cho người hâm mộ chính là nam diễn viên nào sẽ thủ vai nhạc sỹ Trịnh Công Sơn giai đoạn 19 – 20 tuổi.
Đạo diễn Phan Gia Nhật Linh cho biết khi thử vai, Avin Lu có sự nhút nhát hồn nhiên, có chút lãng mạn nghệ sĩ, có cả một kiểu gì đó gợi nhớ đến nam diễn viên Lê Công Tuấn Anh – người từng đóng vai Trịnh Công Sơn trong phim "Em còn nhớ hay em đã quên". Vốn xuất thân là một diễn viên lấn sân làm ca sĩ, ở Avin Lu hội tụ gần như đầy đủ các tố chất mà đạo diễn đặt ra như: biết hát, biết đàn, biết diễn xuất…Để hiểu được thế giới nội tâm của Trịnh Công Sơn, nam ca sĩ chuyển lên Đà Lạt sống một mình hai tháng trời. Ở đó, chàng trai 9X sống chậm lại, trải nghiệm cảm giác cô đơn, chuyên tâm nghiên cứu vai diễn, tập đàn, tập hát, viết nhạc, tập nói giọng Huế, tập viết thư và ký cho bằng được chữ ký của nhạc sĩ Trịnh Công Sơn.Khi trở lại với định trang và ngoại hình giống "chàng Trịnh" trẻ tuổi, Avin Lu như "lột xác" thành một người khác. Nghệ sĩ Trịnh Vĩnh Trinh, người em gái thân thiết của Trịnh Công Sơn khi xem clip diễn xuất của Avin Lu đã rơi nước mắt. Những giọt nước mắt này hơn cả lời thuyết phục để nam ca sĩ 9x nhận được cơ hội hóa thân thành "chàng Trịnh" tài hoa, linh hồn thanh xuân của bộ phim.Trước đó, diễn viên nữ vào vai Diễm cũng đã được tìm ra. Trong thông báo casting, đạo diễn Nhật Linh muốn tìm một thiếu nữ người Huế gốc Hà Nội, hai vùng đất nức tiếng vì con gái đẹp, tinh tế, sang trọng. Tuy nhiên, bất ngờ là trải qua 3 vòng casting với cả nghìn ứng viên sáng giá từ khắp nơi, cuối cùng, Diễm của Em và Trịnh lại là gương mặt mới toanh đến từ TP.HCM.Phạm Nguyễn Lan Thy (sinh năm 1998) hiện là người mẫu ảnh và tham gia đóng quảng cáo. Có người nhận xét Lan Thy mang vẻ đẹp của minh tinh Hồng Kông thập niên 90, gương mặt thanh tú với đôi mắt biết cười, mũi cao, mái tóc đen dài, chuẩn Á Đông. Nói về lý do chọn Lan Thy cho vai diễn này, Phan Gia Nhật Linh tiết lộ: "Đối với công chúng, Diễm là một hình ảnh thơ mộng bí ẩn đến từ ca khúc Diễm xưa của nhạc sĩ Trịnh Công Sơn. Chính vì vậy, tôi tìm kiếm một nữ diễn viên có nét đẹp bí ẩn, khiến người ta phải chấn động bởi nhan sắc của cô. Lan Thy, một nữ diễn viên trẻ vừa có sự dịu dàng, vừa có một điều gì đó nổi loạn từ bên trong đã gây ấn tượng rất mạnh với tôi".Trong khi đó, nhân vật nữ thứ 2 - Dao Ánh, người từng được nhạc sĩ họ Trịnh gửi cho 300 lá thư tình và là em gái của Bích Diễm, người tình nhỏ hơn Trịnh Công Sơn 8 tuổi được trao cho nữ diễn viên trẻ Hoàng Hà. Được biết trước đó, đạo diễn Nhật Linh từng gặp Hoàng Hà tại khóa diễn xuất tại Gặp gỡ mùa thu nên anh quyết định mời cô đi thử vai.

Bén duyên với nghệ thuật từ năm 2015, Hoàng Hà đang là diễn viên, voice talent (lồng tiếng quảng cáo) và storyteller (người kể chuyện). Cô từng góp mặt trong những phim ngắn như: Tết gần tết xa, Cô gái của những ngày đã qua. Gần đây, cô cũng để lại nhiều ấn tượng khi góp mặt trong MV Nàng thơ - một ca khúc lấy cảm hứng từ chuyện tình của Trịnh Công Sơn và Dao Ánh. Để hóa thân vào vai Dao Ánh trong Em và Trịnh, Hoàng Hà đã giảm khoảng 2 - 3kg cũng như tập hát.Một vai diễn nhỏ nhưng khá quan trọng của bộ phim, "nữ danh ca Ướt Mi - Thanh Thúy" được trao cho Phạm Nhật Linh, một cô gái không chỉ có ngoại hình trùng khớp mà còn đúng là người Huế và cũng có giọng hát mang tinh thần của nữ danh ca một thời. Cô được ê kip casting phim mô tả là có vẻ đẹp vừa cổ điển, vừa hiện đại, biết nói giọng Huế, lại biết hát với chất giọng day dứt như "nữ hoàng sầu muộn" một thời…Theo kế hoạch, ê kip làm phim sẽ tiếp tục tuyển chọn thêm một diễn viên nam đảm nhận vai Trịnh Công Sơn giai đoạn 45 tuổi, và vai nữ chính: cô gái người Nhật. Ngoài ra, phim cũng tuyển các tuyến diễn viên: bạn chí cốt của Trịnh Công Sơn ngày còn trẻ, cô ca sĩ tuổi 17, hai thiếu nữ người Huế gốc Hà Nội…